典型病例
四种抗体阳性的重症肌无力患者进展为危象,如何治疗快速起效?
关键词:肌无力危象;抗体清除;艾加莫德;致病性抗体重症肌无力(myastheniagravis,MG)是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头信号传递障碍的获得性自身免疫性疾病。临床表现为全身骨骼肌波动性无力、易疲劳,活动后加重,休息后好转。艾加莫德是全球首款获批上市的FcRn拮抗剂,与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分,与内源性IgG竞争FcRn结合位点,阻止IgG再循环并促进其进入溶酶体降解。2023年6月30日艾加莫德获国家药监局批准用于治疗AChR-Ab+gMG。本期特邀深圳市人民医院的古媚、胡波医师分享,郭毅主任点评一例多重抗体阳性的MGFAIV型老年女性MG患者使用艾加莫德治疗经验,供广大同仁探讨。全文速读患者存在AChR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab阳性;伴肺部感染。患者行常规药物治疗病情反复,行IVIg治疗未显效,快速进展到危象状态。患者行第1次艾加莫德治疗即显示临床改善,ADL下降5分,并在后续的治疗中持续下降。在第3次用药后进行抗体检测,AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。专家简介古媚,副主任医师,医学硕士深圳市人民医院神经内科广东省中西医结合学会神经肌肉病与神经电生理专业委员会委员深圳市医师协会中枢神经感染与免疫学组成员深圳市医学会专业委员神经免疫与神经肌病专业学组委员。胡波,医学博士深圳市人民医院神经内科广东省医学会神经病学分会第十届委员会神经急危重症学组成员深圳市医师协会神经内科医师分会第一届理事会中枢神经系统感染与免疫学成员。郭毅,二级主任医师、德国医学博士暨南大学,南方科技大学教授、博士生导师深圳市人民医院神经内科主任深圳湾实验室神经疾病研究所资深研究员中国医师协会神经内科分会委员中国卒中学会神经调控分会主委中国认知学会神经调控分会副主委中华医学会神经病学分会神经调控学组副组长中国睡眠研究会神经调控分会常委广东省医师协会神经内科专业委员会副主任委员广东省医学会脑血管病学分会副主任委员深圳市医师协会神经内科医师分会会长深圳市医学会心身医学专业委员会主任委员。基本情况患者,女,73岁,2022年3月无诱因出现发热、关节疼痛、眼睑下垂,饮水呛咳,呼吸费力、四肢乏力;查重频电刺激阳性,诊断为重症肌无力、肌无力危象、II型呼吸功能衰竭,给予泼尼松60mgqd逐渐减量,溴吡斯的明+他克莫司1mg等治疗,症状好转后出院。出院后患者因腹痛、不能耐受药物副作用予药物逐渐减量,至2023年8月患者行溴比斯地明30mgqd、泼尼松10mgqd、他克莫司1.5mgbid治疗。2023年9月,患者因四肢乏力加重、吞咽困难,纳差,痰多,考虑重症肌无力病情反复于9月7日收入我科住院。既往史高血压病多年,2型糖尿病多年、痛风性关节炎左下肢肌间静脉血栓形成、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能亢进症、甲状腺弥漫肿大、胸内甲状腺肿、结缔组织病待排1年余,轻度贫血血小板增多症多年,其余无特殊。曾因摩托车撞倒眼睛导致右侧眼睑自发下垂。查体:下肺可闻及湿啰音。双侧抬头肌力5-级;双上肢肌力4级,双下肢肌力3级,四肢腱反射存在,病理征未引出。辅查检查:血象:白细胞9.359/L,血红蛋白90(115-150)g/L,血小板6219/L。超敏C反应蛋白:94.75(正常<5)mg/L,降钙素原<0.05(正常)ng/ml。血气:PH7.415,氧分压81.4(正常83-108)mmHg,二氧化碳分压48.2(正常35-45)mmHg,标准碱剩余6.4(正常-3-3)mmol/L,实际碱剩余6.1(正常-3-3)mmol/L。甲状腺抗体:抗甲状腺过氧化物酶抗体138(正常<34)IU/ml;余生化无明显异常。神经免疫相关抗体:抗乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab),10.84(正常<0.45)nmol/L,阳性;抗骨骼肌受体酪氨酸肌酶抗体(MuSK-Ab)>12(正常<0.4)U/ml,阳性;抗连接素抗体(Titin-Ab)80.5(正常<15)U/ml,阳性;抗兰尼碱受体钙释放通道抗体(RyR-Ab)阳性。肿瘤标记物:人附睾蛋白4,253.00(正常<40)pmol/L;卵巢恶性肿瘤风险指数45.2(<29.9);细胞角蛋白19片段,5.67ng/ml(<3.3)。胸部CT:两肺散在慢性炎症,未见胸腺瘤。重频电刺激RNS:右尺神经低-高频刺激波幅递减。右副、面神经低频刺激波幅递减。诊断及鉴别诊断定位:患者眼睑下垂、呼吸费力、吞咽困难、四肢乏力,查体示全身骨骼肌无力,腱反射存,无力存在症状波动、易疲劳性,重频电刺激阳性,溴比斯地明有效,定位在神经肌肉接头。定性:患者为老年女性,慢性病程,AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab阳性,泼尼松有效,定性为免疫性疾病。诊断:入院诊断为重症肌无力(IIIb)危象前状态(MG-ADL评分17分)、低氧血症、肺部感染、自身免疫性甲状腺疾病、痛风性关节炎、轻度贫血、血小板增多症、高血压病多年,2型糖尿病、左下肢肌间静脉血栓形成、甲状腺功能亢进症、甲状腺弥漫肿大、胸内甲状腺肿、结缔组织病待排、血小板增多症多年。鉴别诊断:Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS):属于神经系统副肿瘤综合征,多继发于小细胞肺癌。典型三联征为近端肢体无力、自主神经症状和腱反射减退,极少出现眼外肌受累,腱反射在运动后可短暂恢复。RNS为低频刺激CMAP波幅递减大于10%;高频刺激或者大力收缩后10sCMAP波幅递增大于60%或100%。患者肺部CT未见肺部占位性病变,无自主神经功能损害表现,可初步排除此病。肉毒杆菌中毒:由肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜,表现为眼外肌麻痹、吞咽、构音、咀嚼无力,肢体弛缓性瘫痪,可累及呼吸肌。瞳孔扩大和对光反射迟钝、突出的自主神经症状有助于与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相似:低频RNS可见波幅递减,高频RNS波幅增高或无反应。该患者病史长,瞳孔对光反射存、可排除。复发性吉兰-巴雷综合征:其特点是急性炎性脱髓鞘性周围神经病症状反复发作、缓解,发作之间功能完全或接近完全恢复。该患者发病前无前驱感染病史,查体腱反射存,RNS阳性不支持。治疗经过1丙种球蛋白未显效,病情进展到危象状态患者入院后予溴比斯地明加量至30mgq6h、联合阿托品3mgq6h,诉呼吸稍费力,伴有痰多,难以咳出,有吞咽困难、四肢乏力;监测血气二氧化碳分压,55.5mmHg,考虑病情未控制。针对本例难治性MG患者在增加溴吡斯的明剂量基础上如何调整治疗方案?根据《指南》提出的快速治疗策略(Earlyfast-actingtreatment,EFT)推荐血浆置换((plasmaexchange,PE))、静注人免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG,pH4)、静脉注射甲基强的松龙(intravenousmethyl-prednisolone,IVMP)或这些方法的组合。因IVMP早期可能一过性加重病情,甚至是诱发肌无力危象,指南建议先使用IVIG和PE待症状稳定后添加激素治疗。针对AchR-Ab型全身型重症肌无力((generalizedmyastheniagravis,GMG)与IVIG相比,PE能缩短ICU住院时间,但在肌无力危象脱机后1月整体优势不突出;抗体下降范围不显著。针对Musk-Ab型:PE的改善情况均优于IVIG。但PE去除AchR抗体、MuSK抗体的同时会损失掉部分血浆成分,如血浆蛋白和保护性抗体;故伴有感染的患者慎用PE,宜在感染控制后使用。综上,我们最初制定了IVIG(20g5d)治疗方案,在丙球冲击治疗第2天患者病情进一步加重,复查血气示:酸碱度7.408,氧分压79.71mmHg(↓),二氧化碳分压51.7mmHg(↑),血氧饱和度91.91%(↓),标准碱剩余8.4tmmol/L(↑),实际碱剩余8.1mmol/L(↑);提示病情进展为肌无力危象。2艾加莫德有望解清除四种致病抗体控制病情本例患者常规药物下病情反复,IVIg治疗未显效,快速进展至危象状态,不宜使用PE、IVMP治疗的情况下,我们把目光转向MG最新的靶向治疗。目前针对MG的靶向治疗,有靶向补体C5、靶向FcRn、靶向B细胞3种疗法。其中靶向补体C5的代表性药物伊库珠单抗,对AchR-MG有效,理论上对Musk-MG无效。靶向B细胞的代表性药物利妥昔单抗对部分AchR-MG、MuSK-MG有效;但会增加机会性感染的概率。在利妥昔单抗治疗日本难治性肾病综合征患者的研究中发现24.0%的患者经历了被认为与利妥昔单抗治疗相关的感染。靶向FcRn的代表性药物艾加莫德(图1)是人源化IgG1Fc片段,通过竞争性结合FcRn防止FcRn–IgG复合物的形成,干扰IgG的循环并促进致病性自身抗体IgG的降解;同时不影响参与宿主先天性和适应性免疫反应的其他免疫球蛋白类别(例如IgM、A、D、E);其安全性良好(艾加莫德组感染率为46%,安慰组37%,而且大多数感染的严重程度为轻至中度)。有效性方面,艾加莫德临床试验中显示对AchR-MG、Musk-MG有效,但针对本例存在Titin-Ab、RyR1-Ab多抗体阳性,艾加莫德能降低Titin-Ab、RyR1-Ab抗体水平吗?因为RyR1-Ab抗体属于IgG1、IgG3;Titin抗体属于IgG1、IgG4,艾加莫德能促进IgG的降解,故理论上来说是可以降低Titin-Ab、RyR1-Ab(图1)。图1艾加莫德作用机制:艾加莫德是人源化IgG1Fc片段,通过竞争性结合FcRn防止FcRn–IgG复合物的形成,干扰IgG的循环并促进致病性自身抗体IgG的降解;同时不影响参与宿主先天性和适应性免疫反应的其他免疫球蛋白类别(例如IgM、A、D、E)。3.艾加莫德快速显效,病情迅速好转患者病情进展,予停丙种球蛋白,改艾加莫德500mgivgttqw4w同时升级抗生素为头孢哌酮钠舒巴坦钠2givgttq12h(9月17日因肝酶高,改为哌拉西林舒巴坦4.5gq8h),9月12日血气分析示二氧化碳分压97.5mmHg,予气管插管、连接呼吸机(AC模式))辅助呼吸,加激素(甲强龙500mg5divgtt,地塞米松10mg5divgtt,甲泼尼龙5mgpoqd),9月14日患者二氧化碳分压下降至36.5mmHg,予调整呼吸机为SIMV模式,9月18日患者二氧化碳分压为36.1mmHg,予调整呼吸机模式为CPAP模式,9月19日实行拔气管插管、脱离呼吸机自主呼吸,9月21日患者血气示二氧化碳分压45.8mmHg,转出NICU至普通病房,继续给予哌拉西林舒巴坦抗感染等药物治疗。10月7日患者出院时无呼吸困难、无胸闷气促等不适。查体:右眼睑下垂,肌力V-级,余查体无明显异常。辅助检查:血气:氧分压122.0mmHg,二氧化碳分压:38mmHg;血象:血红蛋白浓度100g/L。子宫、附件彩超示绝经后子宫。出院后逐渐停用他克莫司、甲泼尼龙,现规律服用溴吡斯的明30mgTid联合阿托品3mgTid治疗;11月25日再次启动艾加莫德治疗;随访至今病情平稳、ADL评分维持在1分;生活可自理。治疗总结患者AchR-Ab、MuSK-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab多重抗体阳性,在临床并不多见。其中,抗AChR抗体、抗MuSK抗体可直接影响神经肌肉信号传导,产生肌无力症状;Titin-Ab抗体和RyR-Ab抗体属于横纹肌抗体,可能不会进入肌细胞,并非MG的特异性抗体,也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。AChR和MuSK双抗体阳性MG从青年到老年各个年龄段均有发病,受累肌肉分布广泛,病情较重,肌无力危象多见。值得强调的是AChR和MuSK抗体在MG患者中的表达具有动态变化的特点。起初为AChR单抗体阳性的MG患者在胸腺切除术后,无明显诱因出现肌无力症状加重时检测到双抗体阳性。MuSK和AChR抗体双阳性MG的临床表现和药物治疗反应,也可能出现与MuSK抗体阳性MG的表现更贴近,在双阳性MG患者中,有研究发现MuSK抗体滴度高于AChR抗体滴度,MUSK抗体阳性患者其临床严重程度与抗体滴度正相关。Titin-Ab抗体和RyR-Ab抗体滴度升高的MG患者临床表现以全身型MG为主,多见于老年人,且多伴有胸腺肿瘤,预后不好。MG患者血清Titin抗体和RyR抗体检测值与肌无力严重程度评分正相关,病情程度越严重的患者,其Titin抗体和RyR抗体吸光度值越高,对于判断MG危象患者的临床转归有一定的参考价值。本患者多重抗体阳性,多抗体滴度高,病情重,快速进展为肌无力危象,与既往的研究相符。四种抗体囊括了IgG1-4不同亚型。其中,MuSK-Ab及部分Titin-Ab为IgG4抗体,这可能是IVIg疗效不佳的原因。IgG4抗体无补体激活作用,部分学者将MuSK-MG被归为难治型MG以及发生危象的危险因素。患者行常规药物下病情反复,经IVIg治疗未显效,迅速发展至危象状态。而FcRn拮抗剂等生物制剂的涌现,为多种抗体阳性重症肌无力的治疗带来新的希望。艾加莫德是全球首个获批的FcRn拮抗剂,基于III期ADAPT研究,在美国、欧盟、英国、日本和中国均获批用于全身型重症肌无力的治疗。值得注意的是,在日本艾加莫德获批的适应为全身型重症肌无力,并不区分抗体类型。艾加莫德通过与致病性IgG竞争性结合FcRn受体,阻断FcRn-IgG复合物的形成,定向清除致病性IgG抗体,对IgG1-4亚型均有降低作用;对IgA、IgE等其他免疫球蛋白和白蛋白无影响。今年EAN大会上来自意大利IRCCS卡洛·贝斯塔·神经病学基金会米兰研究所的CarloAntozzi教授发表了一项报告,报告了19例gMG患者自2021年11月至2023年2月间使用艾加莫德随访13个月的真实世界经验。19例患者中有4例为MuSK-Ab+MG患者。经过多个周期的用药,在每个治疗周期结束时均观察到MG-ADL、QMG、MGC三个评分达到有临床意义的改善。患者经过第1次艾加莫德治疗即获得了临床改善,ADL下降5分,并在后续的治疗中持续下降。在第3次用药后进行了抗体检测,AchR-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab水平均下降。需要注意,该患者治疗前合并了肺部感染,住院期间期间出现贫血、低蛋白血症、肝功能异常,给予对症支持治疗后均好转;在艾加莫德的治疗过程中,没有观察到增加、加重感染的事件,安全性良好,无严重不良事件发生。此外,艾加莫德的使用,缩短了呼吸机使用时间,缩短ICU住院时间。点评:本患者特殊之处在于,老年起病,AchR、MuSK、Titin、RyR1多抗体阳性,不伴胸腺瘤,行泼尼松10mgqd+他克莫司1.5mgbid+溴吡斯的明30mg治疗病情反复;IVIg治疗未显效,快速进展至危象状态,伴有肺部感染,病情重,基础疾病多,不适宜使用PE、IVMP,我们启动了靶向治疗艾加莫德后病情得到控制,观察到多抗体水平有所下降,期间出现贫血、低蛋白血症、肝功能异常,给予对症支持治疗后好转。针对老年起病的全身型重症肌无力的患者,建议行全面的重症肌无力相关抗体检测;抗体滴度可能与严重程度评分正相关,多抗体阳性可能提示病情重、进展为肌无力危象、预后不良,合并胸腺瘤等肿瘤的可能;如胆碱酯酶抑制剂、他克莫司效果欠佳时可以考虑使用艾加莫德治疗。